Полный текст:
Роботи вчених Eric Manoury та Jean-Pierre MajoralПлан:
1. Роботи Eric Manoury..............................................................................................................3
2. Роботи Jean-Pierre Majoral..................................................................................................11
3.Література..............................................................................................................................18 1. Роботи Eric Manoury
В одній зі своїх статей Eric Manoury описує вплив розчинника на „розпізнавання” часточок каталізатора хіральним субстратом.1 Як відомо, асиметричний каталіз забезпечує велику можливість високої енантіоселективності та діастереоселективності при використанні різноманітних прохіральних субстратів. Відомо досить багато прикладів комплексів перехідних металів, які забезпечували енантіоселективний та діастереоселективний вихід до 100%. Ці комплекси містять додаткові хіральні ліганди, які забезпечують „підхід” субстрату саме до центру перехідного металу. Наукова група Eric Manoury була зацікавлена в реакціях циклокарбонілювання , особливо на прикладі терпенів, з тих пір як стало можливим отримувати лактони, лактоли, що містять карбонільні групи, більш „елегантним” шляхом. Більше того, вони помітили сильний вплив стеричних перешкод у початковому субстраті. Насправді, циклокарбонілювання двох субстратів ізопулеголу 1 та ізолімонену 3 дає два лактони 2 та циклопентанон 4 , в яких два діастереомери (2a/2b та 4a/4b відповідно) з діасетероселективним надлишком 60%.
Наукова група циклокарбонілювання 4 різноманітними комплексами загального виду PdCl2L2 ( L= 2 PPh3; біс(дифенілфосфіно)бутан (dppb) ; біс(дифенілфосфіно)фероцен (dppf); 2,3-О-ізопропілідин-2,3-дигідрокси-1,4-біс(ди-фосфіно)бутан (DIOP)), які забезпечували утворення відповідного лактону 2 з кількісним виходом з діастереоселективний надлишком від 24 до 60%. Такі результати мали місце при температурі 80°С, під тиском 40 бар СО та при використанні толуолу як розчинника у присутності 2 еквівалентів трифенілфосфінута 2.5 еквівалентів SnCl2.
Комплекси
Конверсія
Вихід
d.e.
[PdCl2(PPH3)2]
99
99
24
[PdCl2(dppb)]
83
82
60
[PdCl2(dppf)]
95
86
44
[PdCl2{(-)-diop}]
97
96
62
[PdCl2{(+)-diop}]
97
96
62
У другому випадку (за тих же умов):
Комплекси
Конверсія
Вихід
d.e.
[PdCl2(PPH3)2]
95
86
12
[PdCl2(dppb)]
75
65
64
[PdCl2(dppf)]
71
68
69
Саму стерео специфічність, як вважає Ерік Манурі, можна пояснити природою ліганду. Була запропонована наступна схема:
Тобто такий пентакоординований стан не буде відповідати однаковій енергії, тому один з них буде реагувати швидше, даючи певний діастереомер в надлишку. Така координація субстрату до центру Pd буде конкурувати з координацією розчинника і відповідною кількістю субстрату, що відповідно пояснюється його природою. Наукова група вивчала ефект розчинника. Спочатку проводились реакції циклокарбонілювання ізопулеголу при каталізаторі [PdCl2(PPh3)]/SnCl2 у присутності трифенілфосфіну. Реакція проводилася при температурі 80°С під тиском СО (40бар) упродовж 2 годин у присутності двох еквівалентів трифенілфосфіну PPh3. Результати наведені у такій таблиці:
№
Розчинник
Час реакції
Вихід
d.e %
1
Толуол
2
0
-
2
Толуол
6
11
24
3
Толуол
16
100
24
4
1,2-дихлоретан
0.33
72
60
5
1,2-дихлоретан
2
100
61
6
Дихлорметан
2
93
70
7
Ацетонітрил
2
61
36
8
Ізопропанол
2
25
-8
9
Ізопропанол
6
40
-8
10
Ізопропанол
16
50
-8
11
ТГФ
2
11
8
При застосуванні 1,2-дихлоретану як розчинника повний перехід Pd(II) досягається через годину. До того ж, діастереоселективність досягає 61%. Більш висока селективність досягається при використанні дихлорметану я к розчинника, що дає d.e. 70% після 2 годин. Навпаки, використання ацетонітрилу, ізопропанолу та ТГФ як розчинників дає більш низьку діастереоселектиність.
Тобто, підсумовуючи все вище сказане: комплекси Pd ( [PdCl2(PPh3)2], [PdCl2(dppb)], [PdCl2(dppf)]) найбільш активні в розчиннику 1,2-дихлоретані, що спостерігається через 2-3год після початку реакції. Як результат – більш висока діастереоселектиність.
Час реакції
Комплекси
Вихід
d.e.
2
[PdCl2(PPh3)2]
99%
60
3
[PdCl2(dppb)]
95%
78
3
[PdCl2(dppf)]
99%
66
Подальше вивчення каталізаторів на основі Pd призвело до новаторства в області дендримерів фосфору з хіральними лігандами на основі фосфінотіоетерфероценів. Відомі випадки, описані в літературі, що стосуються каталітичних систем з використанням дендримерів, але питання щодо використання дендримерів в асиметричному синтезі ще відкрите.
У іншій статі Eric Manoury та Jean-Pierre Majoral2 описують поведінку хіральних оптично активних фероценів, розміщених у дендримерах, що містять фосфор. Дослідження хіральних дендримерів почалося ще у 1979, коли Денкельватер описав синтез розгалужених на основі хімічних блоків лізину (аміно кислота), але ніякої згадки про хіральність у цьому патенті не було. З тих пір багато праць було присвячено саме отриманню хіральних дендримерних макромолекул. Не дивлячись на очікувану можливість застосування у асиметричному синтезі, сенсорних технологіях ці роботи зробили великий вклад у фундаментальні знання стереохімії. Перші роботи з дендримерами, у яких спостерігалась хіральність в ядрі або на розгалуженнях або на якихось ланках , показали , що оптична активність хімічного блоку має залежати від того , де в самому дендримері розміщений даний фрагмент. Як вже було сказано вище, на поверхню дендримерів вдалося „імплантувати” деякі фрагменти молекул, хіральність яких залежить від хіральності фероценів.
Довгий час наукова група на чолі з Eric Manoury була зацікавлена в отриманні дендримерів, що містять фосфор, але з недавніх часів велику увагу привернув синтез таких дендримерів, що будуть містити певну долю фероценів. Найбільшою була зацікавленість в отриманні P,S-лігандів. Такі ліганди ще широко не застосовуються в асиметричному синтезі, але відомі випадки їх успішного використання в асиметричному каталізі. Тобто дана наукова група винайшла такий хіральний P,S-ліганд на основі фероцену, який робить каталізатор на основі Pd більш ефективним.
Першим кроком для отримання дендримерів була кількісна реакція фенолів по зв’язку PСl з периферією дендримеру. Тому була отримана наступна сполука, яка може утворити ковалентний зв’язок з дендримером, що містить Фосфор. У продуктах реакції, що описана нижче, не було жодного продукту по реакції Фріделя-Крафтса. Потрібна була сполука (S)-4R , яка містила фенол для утворення ковалентного зв’язку з поверхнею дендримеру, що містить фосфор (Схема 1 та Схема 2). Ці сполуки були синтезовані спирту та тіолу у присутності борфторидної кислоти. Та ж сама процедура була зроблена для отримання
Схема1. Синтез P,S-ліганду.
відповідного тіоетеру (S)-3 , використовуючи 4-гідрокситіофенол, як тіол. Структура сполуки (S)-3 була підтверджена за допомогою рентгеноструктурного аналізу. Аналізувалася рацемічна суміш (мал.1). Як і припускалося, у похідних фероценів S, яка зв’язана з фосфіновою групою знаходиться в ендо-положенні до Ср-кільця (-0.83(2)A), тоді як S, сполучена з фенільною групою знаходиться в екзо-положенні (1.72(2)A). Два Ср кілька майже затінені і довжини зв’язків та кути у межах фероцену такі як звичайно. Найбільш цікавою особливістю є водневий зв’язок між гідроксильною групою фенолу та атомом S фосфінової групи наступної молекули (О-Н: 0.82A; H···S: 2.356A; O···S: 3.170A; O-H···S 172.4°), що призводить до безкінечного ланцюгу „зигзаг” (мал.2).
Схема2. Синтез дендримеру.
Мал. 1
Сіль Na (S)-1 була отримана в результаті реакції с гідридом натрію у ТГФ. Наступна реакція 12 еквівалентів солі натрію (S)-1 з дендримером 1-го покоління, що закінчилась з утворенням розгалужень -P(S)Cl2 , проходить за кімнатної температури . Тобто хіральний дендример утворюється з кількісним виходом.(Схема 2).
Реакція контролювалася за допомогою методу 31P ЯМР , який показував, що екранування атому Фосфору, який приймає участь в реакції зсувається від 66.5 ppm (для G1) до 72 ppm. Така сама процедура повторювалася для дендримерів 2-го, 3-го та 4-го поколінь.
Мал.2
Для реакцій алільного заміщення використовувалися різні дендримери за класичних умов.
№
Ліганда
Час реакції
Конверсія ,%
Вихід (%)
Eeб(%)
1
(S)-4Ph
2год 30хв
100
96
93
2
0
2год 30хв
100
95
91
3
G1
3 год
100
89
93
4
G2
3 год
100
93
92
5
G3
3 год
100
94
90
6
G4
2год 30хв
100
92
91
7
G4в
2год 30хв
100
87
92
8
G4г
6 год
100
88
81
а – реакція проходила з 0.05 ммоль 1,3 – дифенілпроп – 2еніл ацетатом та 1 ммоль диметилмалонатом , каталітичною кількість LiOAc , та 0.01 ммоль прекурсору Pd ( [Pd(Cl(allyl)2]
б – (R) – конфігурація , що встановлена метдом 1H ЯМР.
в – P,S-ліганд
г – каталізатор був використаний повторно: після завершення каталітичної реакції , дендример випав в осад та промитий пентаном під аргоном. Після випаровування під вакуумом , масло, що залишилося було знову використане після додавання 0.05 ммоль 1,3 – дифенілпроп – 2еніл ацетатом та 1 ммоль диметилмалонатом , каталітичною кількість LiOAc , та 0.01 ммоль прекурсору Pd ( [Pd(Cl(allyl)2] .
Тобто виходи досить високі. Структура дендримеру не впливає на напрям і хід реакції. Був перевірений вплив надлишку дендримеру G4 (випадки № 6 та 7) , зв’язаного з Pd : як і для мономерного ліганду , каталітичні властивості двократного надлишку P,S-ліганду на поверхні дендримеру , дуже схожі.
Перші спроби знову використати каталізатор (дендример) показані у випадку №8. Каталітична активність на енантіоселективність суттєво знизились. В закінченні можна сказати, що спроби „імплантувати” P,S-ліганд на поверхню дендримерів, що містять фосфор, виявилися вдалими. Ці нові дендримерні ліганди були успішно використані в реакціях аллільного заміщення: каталітичні властивості початкового мономерного ліганду залишилися майже незмінними після „імплантування” на різні дендримерні поверхні. Тобто, ці дендримери, що містять метали в своєму складі, виявилися досить ефективними розчинними каталізаторами.
У роботах Eric Manoury описане асиметричне дигідкроксилювання олефінів, каталізовані осмієм.4 Даний ряд робіт був спрямований на покращення енантіоселективності асиметричного дигідкроксилювання олефінів, каналізованого осмієм (ADH), де показано що 9-О-(1’-феніл) дигідрохінідин (DHQD) проявляє вищу енантіоселективність при ADH у випадку аліфатичних олефінів. 3
Подальше вивчення показало, що 9-О-(1’-нафтил) та 9-О-(1’-фенантрил) DHQD є навіть кращими лігандами як для ароматичних олефінів, так і для олефінів. Також аналоги дигідрохінінів (DHQ) є засобами отримання енантіомерних діолів.
Схема1
Нижче у таблиці наведені результати каталітичних реакцій ADH з різноманітними олефінами з використанням цих лігандів та порівняння з виходами при використанні попередніх гарних лігандів, DHQD п-хлорбензоат 1а (для ароматичних субстратів) та 9-О-феніл DHQD 2а (для аліфатичних субстратів). Було вперше отримано 9-О-(1’-нафтил) DHQD 3а, який давав високий енантіоселективний надлишок, як у випадку ароматичних, так і аліфатичних субстратів. Подальший розвиток даної тематики привів до отримання 9-О-(9’-фенантрил) DHQD 4а , який давав ще більший енантіоселективний надлишок, як в першому, так і в другому випадку.
Такий самий напрям спостерігається у випадку хінінових аналогів цих нових лігандів (табл.1) Хоча хіні дин та хінін є діастереомерами ( з точки зору п’яти стерео генних центрів) , вони поводять себе як енантіомери , коли використовуються у вигляді хіральних
лігандів у реакції ADH. Хоча аналоги хініну (1b, 2b, 3b, 4b) і дають енантомерні діоли, вони дають набагато менші енантіоселективності.
Енантіоселективний надлишок b
Ліганд
1a (1b)
99 (97)
91
91
79(70)
74(67)
2a (2b)
94(93)
89
91
88(75)
83(75)
3a (3b)
99(94)
91
96
94(86)
92(82)
4a (4b)
99(96)
93
98
95(91)
92(85)
Енантіоселективний надлишок b
Ліганд
1a (1b)
67
(64)
45(41)
64(54)
74(67)
2a (2b)
88
(70)
53(44)
70(54)
83(75)
3a (3b)
94
(83)
66(56)
84(73)
92(82)
4a (4b)
94
(91)
66(63)
88(83)
92(85)
Всі реакції проводилися за умов використання 25мольних % ліганду. Реакції проводились за кімнатної температури . Вихід діолу складав 75-95%
b - Енантіомерний вихід при використанні похідних DHQ наводиться у круглих дужках.
Тобто, як видно, було досягнуто більш високу енантіоселективність для різноманітних олефінів при асиметричному дигідроксилюванні при використанні 9-О-ароматичних дигідрохінідинових та дигідрохінінових лігандів. Це перші гарні результати, що повідомлені при використанні лігандів на основі хінінів.
2. Роботи Jean-Pierre Majoral
Jean-Pierre Majoral в основному досліджував похідні фосфор-вмісних дендримерів, їх спектральні властивості (ІЧ-спектроскопія та спектроскопія на основі перетворення Фур’є). В одній зі своїх робіт він досліджував біоактивні мультишарові тонкі структури заряджених N,N-дизаміщених гідразин фосфор-похідних дендримерів , які побудовані за рахунок структури, яка само організується. Як відомо, дендримери привернули величезну увагу через свою розгалужену структуру , як багатофункціональні наноматеріали. За останні роки величезний інтерес викликала можливість використання дендримерів як хімічних блоків для приготування молекулярно „тонких” багатошарових плівок на основі пошарового структурування, яке само організується (LbL self-assembly). За останні кілька років багатошарові поліелектроліти (PEMs) використовувалися для розвитку біофункціональних покриттів для підвищення опору клітин до адгезії. Синтез N,N-дизаміщених гідразин фосфор-похідних дендримерів 4-го покоління , у яких є 96 функціональних груп на поверхні як катіонного ((G4(NH+Et2Cl?)96 (А)) так і аніонного (G4(CH–CОO?Na+)96 (В)) характеру . (Схема 1)7,8
Схема 1.
Всі вони були розчинені у чистій воді при концентрації 1.0 мг/мл. Розчини дендримерів pH ?5.5 використовуються для вивчення процесу формування плівок (мал. 3-5). А для вивчення адгезії клітин для катіонних та аніонних розчинів дендримерів досягалися pH відповідно 4.0 та 9.0. (мал. 6-8).
Титрування було зроблено задля того, щоб зрозуміти вплив ефекту розчинення при певному pH на густину заряду обох типів дендримерів (мал. 2). Як і очікувалося, заряд поверхні зменшується при збільшенні pH для катіонного дендримеру і навпаки для аніонного дендримеру.
Мал.3 Дослідження мультишарів. Тут представлений графік in-situ кінетичних умов проведення спектроскопії поверхневого плазмонового резонансу (Surface Plasmon Resonance) для послідовного заміщення , починаючи з функціоналізованої поверхні золота 3-меркаптопропіоновою кислотою. (3- MPA) Поверхня збільшується (інтенсивність, що відбивається) і це помітно, оскільки резонансний кут при SPR прямі та пунктирні лінії показують те, що відбувається при введенні дендримеру та розчину PSS (полістиренсульфонової кислоти) відповідно, тоді як тонкі лінії показують те, що відбувається після промивання дуже чистою водою, щоб змити будь-які часточки, які можуть спричинити підвищення інтенсивності. Поведінка адсорбції та десорбції як для дендримеру так і для PSS є більш стандартною, якщо використовувати шар дендримеру, що призводить до більш високого значення коефіцієнта заломлення. Послідовне повторення таких операції альтернативного заміщення призводить до утворення мультишарів з біль високим значенням коефіцієнта заломлення. Відповідні значення товщини шару можуть бути оцінені за допомогою методу Fresnel Flitting. Отримані показники заломлення: для шару дендримеру та PSS n=1.457 та n=1.484, як показано на мал. 3В. Перший шар G4(NH+Et2Cl?)96/PSS показав найбільший зсув на плазмоновій дузі з товщиною 14A.
Мал.4 Щоб визначити товщину шару іншим методом було використано метод еліпсометрії. Досліджувані шари були поміщені на оксидні поверхні, модифіковані 3-амінопропілдиметоксисилан ( 3-APDMES), на якому адсорбується спочатку аніонний PSS шар. Еліпсометричні дані зображені на мал. 4 і вони співпадають з попередніми даними з SPR-спектроскопії. Зменшення еліпсометричного кута свідчить про збільшення оптичної густини плівки, що досліджується. Ефективна оптична густина розрахована по відношенню до коефіцієнту заломлення 3-APDMES (n=1.457).Зміна товщини плівки є функцією кількості шарів, що показано на мал. 4В. Було виявлено, що товщина плівки змінюється майже лінійно по відношенню до кількості шарів.
Мал.5Почергове осадження позитивно та негативно заряджених дендримерів, що також контролювалося методом SPR-спектроскопії. Великі на пунктирні стрілки показують зміну резонансного кута при введенні позитивно та негативно зарядженого дендримеру відповідно, тонкі стрілочки вказують на зміну кута після промивання. Обидві речовини роблять майже однаковий вклад у збільшення оптичної густини.
Електростатичний пошаровий ансамбль допомагає зробити нанопокриття для гетерогенних біологічних поверхонь. Застосування таких нанопокрить варіюється від біоактивних до „біоінертних” функцій, які нещодавно допомогла застосувати їх для контролю адгезії клітин імітуванням регіонів, де саме відбувається адгезія клітин. Тобто можна створити такі „покриття”, які будуть мати властивості клітин, що схильні до адгезії, які змінюють pH. Вивчення in vitro показали високу схильність клітин до субстратів типу G4(NH+Et2Cl?)96 (позитивно заряджена поверхня). Більшість нейронів „прилипали” до поверхні, що має позитивний заряд і ця швидкість є набагато більшою, ніж при використанні G4(CH-COO?Na+)96 (як поверхні, що має негативний заряд). (мал.6А та 6В). Ці спостереження співпадають з тими, коли використовувався полі лізин, білок, що дуже часто використовується для доведення схильності нейронів до певної поверхні. Полі лізин сам по собі є позитивно зарядженою поверхнею. Нейрони як правило притягуються до позитивно зарядженої поверхні через електростатичну взаємодію між негативно зарядженими частинками ліпідів, білків та полісахаридів та позитивно зарядженими частинками на самій поверхні. При збільшенні спостерігалася цікава особливість: тонкі нейрон альні розгалуження розміщувалися перпендикулярно до основного нейрона (Мал. 7). Ці тонкі нейрон альні розгалуження розміщувалися на замкнених місцях, що були як на негативно, так і на позитивно заряджених поверхнях.
Забарвлення з використанням імунної мітки, що представлено тут тільки на позитивно заряджених субстратах, показало, що через 5 днів білки, асоційовані з мікро трубочками, були знайдені у дендритах, що розвиваються (червоний колір). Було зрозуміло, що 66% (3 зразка) нейронів на позитивно заряджених поверхнях (мал. 8А) були дендрити у два рази довші, ніж їхні тіла клітин у порівнянні з 62% на негативно заряджених поверхнях (мал. 8В). Також було 9% більш ненейрональних клітин на позитивно зарядженій поверхні.
Пошаровий ансамблю дендримерів підвищує шершавість поверхні. Гідрофільність позитивно зарядженої поверхні (59°) у порівнянні з негативно зарядженою поверхнею (67°) також покращує адгезію клітин.
3.Література
1. Lisa Diab, , Maryse Gouygou, Eric Manoury, Philippe Kalck, 2007,5.
2. Lucie Routaboul, Sandrine Vincendeau, Ce ґdric-Olivier Turrin, Anne-Marie Caminade, Jean-Pierre Majoral ,Jean-Claude Daran, Eric Manoury, 2006,10.
. Kwong, H.-L.; Sorato, C.; Ogino, Y.; Chen, H.; Sharpless, K. B. Ibid., E. Manoury,1990,8..
4. Yasukazu Ogino, Hou Chen, Eric Manoury, Tomoyuki Shibata, Matthias Beller,
Doris Liibben, and K. Barry Sharplessa, 1991, 4.
5. Lucie Routaboul, Sandrine Vincendeau, Jean-Claude Daran, J.-P.Majoral and Eric Manoury, 2005,7.
6. Jose-Luis Hernandez-Lopez , Hwei Ling Khor, Anne-Marie Caminade, Jean-Pierre Majoral, Silvia Mittler, Wolfgang Knoll, Dong Ha Kim, 2008, 10.
7. N. Launay, A.-M. Caminade, R. Lahana, J.P. Majoral, Angew. Chem., Int.Ed. Engl.,1994, 7.
8. C. Loup, M.A. Zanta, A.-M. Caminade, J.P. Majoral, B. Meunier, Chem. Eur. J. ,1999, 6.
9. Lucie Routaboul, Sandrine Vincendeau, Cedric-Olivier Turrin, Anne-Marie Caminade, Jean-Pierre Majoral, Jean-Claude Daran, Eric Manoury, Jean-Pierre Majoral, 2007,6.
10. Patrice Marchand, Laurent Griffe, Mary Poupot, Cedric-Olivier Turrin, Gerard Bacquet, Jean-Jacques Fournie, Jean-Pierre Majoral, Remy Poupot, Anne-Marie Caminade, 2009, 7.